Prospect Videx, comprimate masticabile

Compozitie - Videx, comprimate masticabile
Videx 100 mg": un comprimat masticabil/dispersabil contine didanozina 100 mg. Videx 150 mg": un comprimat masticabil/dispersabil contine didanozina 150 mg. Comprimate albe, imprimate cu "100", respectiv "150" pe una dintre fete si cu "VIDEX" pe cealalta fata. Lista excipientilor: carbonat de calciu, hidroxid de magneziu, aspartam, crospovidona, sorbitol, celuloza microcristalina, aroma de mandarina si portocala, stearat de magneziu.

Indicatii - Videx, comprimate masticabile
Videx" este indicat în combinatie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu HIV.

Doze si mod de administrare - Videx, comprimate masticabile
Medicamentul se administreaza pe cale orala. Deoarece absorbtia didanozidei este redusa in prezenta alimentelor, Videx "trebuie administrat cu cel putin 30 minute inainte de masa. Videx "poate fi administrat în 1 - 2 prize zilnic. Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid si pentru a evita degradarea didanozinei la un pH acid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate. Adulti": doza zilnica recomandata este în functie de greutatea pacientului: Greutatea pacientului "Administrare în doua prize pe zi*) (doza exprimata in mg) Administrare în priza unica zilnica**) (doza exprimata în mg) ≥ 60 kg 200 400 < 60 kg 125 250 *) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 200 mg administrata de 2 ori pe zi trebuie administrata în câte 2 comprimate masticabile/dispersabile de 100 mg de 2 ori pe zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între prize). **) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 400 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile de 150 mg si unui comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg in priza unica zilnica; doza de 250 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma unui comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg si unui comprimat masticabil/dispersabil de 150 mg in priza unica zilnica) Copii: d"oza zilnica recomandata calculata în functie de suprafata corporala este de 240 mg/m2 si zi (180 mg/m2 zi în asociere cu zidovudina) în doua prize sau in priza unica. "Suprafata corporala (m2) Doza zilnica totala (mg pe zi) Administrare în doua prize zi (mg) Administrare în priza unica zilnica (mg) 240 mg/m2 pe zi 0,5 120 50 + 25 100 + 25 1,0 240 100 + 25 100 + 150 1,5 360 150 + 25 150 + 150 + 50 180 mg/m2 pe zi 0,5 90 25 + 25 50 + 50 1,0 180 50 + 50 150 + 25 1,5 270 100 + 50 150 + 100 + 25 Sugari cu vârsta sub 3 luni": nu exista suficienta experienta clinica pentru a recomanda o schema terapeutica la aceasta grupa de varsta. Adulti": pacientii trebuie sa primeasca cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile la fiecare doza, pentru a putea ca acestea sa elibereze suficient antiacid care sa protejeze didanozina împotriva degradarii. Comprimatele masticabile/dispersabile trebuie mestecate complet sau dispersate în cel putin 30 ml apa inainte de administrare. Pentru a dispersa corect comprimatele masticabile/dispersabile lichidul trebuie agitat pana se obtine o dispersie omogena si apoi trebuie imediat administrata intreaga cantitate. Daca este de dorit o aroma suplimenta a dispersiei, aceasta poate fi diluata cu 30 ml suc de mere fara pulpa. Dispersia obtinuta se agita imediat înainte de administrare. Copii": la copii cu varsta mai mare de 1 an trebuie sa se administreze 2 comprimate masticabile/dispersabile per priza, iar la copii cu varsta mai mica de 1 an trebuie sa se administreze un comprimat masticabil/dispersabil per priza. Comprimatele masticabile/dispersabile trebuie mestecate sau dispersate in apa inainte de administrare, asa cum s-a precizat mai sus. Cand se administreaza un comprimat dispersabil per priza, volumul de apa pentru dispersie trebuie sa fie de 15 ml. Pentru aroma poate fi adaugat un volum de 15 ml suc de mere fara pulpa. Dispersia obtinuta se agita imediat înainte de administrare. Ajustarea dozei: Pancreatita": cresteri semnificative ale amilazemiei impun oprirea imediata a tratamentului si evaluarea atenta a posibilitatii existentei pancreatitei, chiar si in absenta manifestarilor clinice. Tehnicile de fractionare a amilazei pot diferentia amilaza de origine pancreatica de cea de origine salivara. Readministrarea se face numai dupa excluderea existentei pancreatitei sau dupa ce parametrii clinici si biologici au revenit la normal si numai daca se considera ca tratamentul este absolut necesar. Tratamentul trebuie reînceput cu doze mici, care, daca este necesar, vor fi crescute lent. Insuficienta renala": este recomandat urmatorul mod de ajustare a dozei: Greutatea pacientului "≥ 60 kg "(doza exprimata în mg*) < 60 kg "(doza exprimata în mg*) Clearance-ul creatininei "(ml/min) Administrare in doua prize zilnice Administrare in priza unica zilnica Administrare in doua prize zilnice Administrare in priza unica zilnica≥ 60 "30 – 59 "10 – 29 "< 10 200 "100 "**) "**) 400 "200 "150 "100 125 " 75 "**) "**) 250 "150 "100 " 75 *) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 400 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile de 150 mg si un comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg în priza unica zilnica; doza de 200 mg administrata in doua prize zilnice trebuie administrata în câte 2 comprimate masticabile/dispersabile de 100 mg în doua prize zilnice, cu un interval de aproximativ 12 ore între prize). **) Acesti pacienti trebuie sa primeasca numai o schema terapeutica in priza unica. Doza trebuie administrata preferabil dupa dialize. Nu este necesara administrarea unei doze suplimentare de Videx" dupa hemodializa. Copii ": deoarece excretia pe cale urinara este, de asemenea, o cale majora de eliminare a didanozinei la copii, clearance-ul didanozinei poate fi diminuat la copii cu insuficienta renala. Desi sunt date insuficiente pentru a recomanda o ajustare specifica a dozajului Videx" la acest grup de pacienti, trebuie luata in considerare o reducere a dozei sau o crestere a intervalului dintre doze. Neuropatie": multi pacienti care au prezentat simptome de neuropatie si la care manifestarile s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului, vor tolera doze reduse de Videx". Insuficienta hepatica": nu se poate recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica. Acesti pacienti trebuie supravegheti atent pentru evidentierea manifestarilor clinice de toxicitate ale didanozinei. Monitorizarea concentratiei plasmatice poate fi utila in identificarea concentratiilor toxice, dar datele actuale disponibile nu permit elaborarea de recomandari specifice privind concentratiile plasmatice tinta.

Actiune terapeutica - Videx, comprimate masticabile
Proprietati farmacodinamice: grupa farmacoterapeutica": inhibitori nucleozidici si nucleotidici de reverstranscriptaza. Cod ATC: J05A F02. Didanozina (2’, 3’ –dideoxinozina) este un inhibitor in vitro" al replicarii HIV în celulele si liniile celulare umane de cultura. Dupa ce didanozina intra în celula, ea este transformata pe cale enzimatica în metabolitul sau activ, trifosfatul de dideoxiadenozina (ddATP). La replicarea acidului nucleic viral, incorporarea acestui 2’, 3’ –dideoxinucleozid previne extinderea lantului, inhiband astfel replicarea virala. In plus, ddATP inhiba reverstranscriptaza HIV intrand în competitie cu dATP pentru legarea pe situsul activ al enzimei, prevenind sinteza ADN-ului proviral. Nu a fost stabilita relatia dintre sensibilitatea HIV la didanozina in vitro" si raspunsul clinic la terapie. In plus, rezultatele sensibilitatii in vitro" sunt foarte diferite si nu au fost determinate metodele de stabilire a raspunsului virusologic. Utilizand Videx" sub forma de comprimate, efectul administrarii acestui medicament de doua ori pe zi, singur sau in asociere cu zidovudina, a fost evaluat in cateva studii clinice controlate, randomizate (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Aceste studii au confirmat reducerea, prin tratament cu Videx" in monoterapie sau in asociere cu zidovudina, riscului de progresie a bolii sau de deces, comparativ cu monoterapia cu zidovudina, la persoanele infectate cu HIV, incluzand adultii simptomatici si asimptomatici cu numarul CD4 < 500 celule/mm3 si la copii la care s-a evidentiat imunosupresie. Demonstrarea initiala a beneficiilor clinice ale didanozinei a fost facuta prin studiul ACTG 175 cu comprimate tamponate Videx" administrate de doua ori pe zi. Acest studiu a demonstrat ca un tratament de 8 saptamani cu zidovudina, comprimate Videx" de doua ori pe zi sau cu comprimate Videx" de doua ori pe zi plus zidovudina a scazut ARN al HIV plasmatic în medie cu 0,26, 0,65, respectiv 0,93 log10 multiplicari/ml. In ceea ce priveste terapia tripla, un studiu deschis randomizat (START II, n=205) a comparat asocierea Videx" (200 mg) de doua ori pe zi cu stavudina si indinavir cu asocierea dintre zidovudina cu lamivudina si indinavir. In cadrul studiului clinic randomizat deschis START II (n = 205): dupa 48 saptamani de tratament, rezultatul a fost în favoarea grupului tratat cu Videx". "Totusi, nu se poate trage nici o concluzie exacta in privinta echivalentei celor doua regimuri terapeutice. Deoarece didanozina prezinta un timp de injumatatire intracelulara foarte lung (> 24 ore), permitand acumularea pe perioade lungi de timp a metabolitului ddATP activ farmacologic, administrarea dozei de Videx" în priza unica zilnica a fost explorata prin studii clinice. Cateva studii clinice au fost efectuate cu Videx" comprimate, administrate o data pe zi, incluzând urmatoarele. Studiul clinic randomizat deschis 147 a demonstrat ca, la majoritatea pacientilor naivi la antiretrovirale (care nu au mai fost tratati anterior) si asimptomatici (n = 123) cu stare stabilizata sub triterapie cu Videx" de doua ori pe zi, trecerea la o triterapie similara cu Videx" o data pe zi nu a afectat pe termen scurt (24 saptamani) eficacitatea antivirala existenta. Studiul clinic randomizat deschis 148 (n = 756) a comparat Videx" administrat o data pe zi asociat cu stavudina si nelfinavir cu zidovudina asociata cu lamivudina si nelfinavir. Dupa 48 saptamani de tratament, rezultatele au fost in favoarea grupului care a primit zidovudina de doua ori pe zi, lamivudina si nelfinavir, comparativ cu grupul care a primit Videx" o data pe zi, stavudina si nelfinavir, in ceea ce priveste proportia pacientilor cu incarcatura virala nedetectabila (proportia pacientilor cu < 400 multiplicari/ml ale ARN HIV a fost de 53% pentru grupul cu Videx" si de 62 % pentru comparator). Totusi, nu se poate trage nici o concluzie exacta din acest studiu, datorita problemelor metodologice. Evidenta actuala arata ca rezistenta la didanozina este un eveniment rar si rezistenta generata este modesta. In vivo "au fost selectate izolate rezistente la didanozina, care sunt asociate cu schimbari genotipice specifice in regiunea codonului reverstranscriptazei (codonul L74V (predominant), K65R, M184V si T69S/G/D/N). Izolatele clinice care au prezentat o sadere a sensibilitatii la didanozina au continut una sau mai multe mutatii asociate cu didanozina. Virusurile mutante continand substitutia L74V au aratat o reducere a starii de integritate a virusului si acesti mutanti revin repede la tipul salbatic in absenta didanozinei. Rezistenta incrucisata intre didanozina si inhibitorii de proteaza sau inhibitorii nenucleozidici ai reverstranscriptazei este necunoscuta. Rezistenta incrucisata intre didanozina si inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei a fost evidentiat in izolate continand mutatii multirezistente cum sunt Q151M si T69S-XX (substituirea unui aminoacid cu alti doi aminoacizi) si multiple mutatii asociate cu analogii nucleozidici (MAN). Proprietati farmacocinetice Adulti". Absorbtie: Didanozina este rapid degradata la un pH acid. De aceea comprimatele masticabile/dispersabile contin agenti tampon pentru a creste pH-ul gastric. Administrarea didanozinei cu alimente determina scaderea semnificativa (pana la aproximativ 50%) a biodisponibilitatii. Videx," comprimate masticabile/dispersabile" trebuie administrat cu cel putin 30 minute inaintea unei mese. Un studiu la 10 pacienti HIV seropozitivi asimptomatici a demonstrat ca administrarea Videx," comprimate masticabile/dispersabile" cu 30 minute-1 ora inainte de masa nu a determinat nici o schimbare semnificativa in biodisponibilitatea didanozinei comparativ cu administrarea à jeune. Administrarea unui comprimat masticabil la 1-2 ore dupa o masa a fost asociata cu o scadere cu 55% a valorilor Cmax si ASC care a fost comparabila cu scaderea observata în cazul administrarii imediat dupa o masa. La 30 pacienti la care s-a administrat à jeune didanozina 400 mg o data pe zi sub forma de comprimate tamponate Videx", dupa o singura doza, ASC a fost de 2516 ± 847 ng·ore/ml (34%) (valoare medie ± DS – deviatie standard [VC%]) si Cmax a fost de 1475 ± 673 ng/ml (46%). Distributie: starea de echilibru volumul de distributie este în medie de 54 l, sugerând o oarecare asimilare a didanozinei de catre tesuturi. Concentratia didanozinei în lichidul cefalorahidian, la o ora dupa perfuzie, este in medie de 21% din concentratia plasmatica. Metabolizare: nu a fost evaluata metabolizarea didanozinei la om. Pe baza studiilor la animale, se presupune insa ca metabolizarea urmeaza aceleasi cai responsabile de eliminarea purinelor endogene. Excretie: timpul mediu de injumatatire prin eliminare dupa administrarea intravenoasa a didanozinei este de aproximativ 1,4 ore. Clearance-ul renal reprezinta 50% din clearance-ul total al organismului (800 ml/min), indicand ca, pe langa filtrarea glomerulara, secretia tubulara activa este responsabila de excretia renala a didanozinei. Cantitatea de didanozina eliminata prin urina este de aproximativ 20% din doza dupa tratamentul pe cale orala. Nu s-au evidentiat acumulari ale didanozinei dupa administrarea dozelor orale timp de 4 saptamani. Insuficienta renala: dupa administrarea unei doze unice intravenoase sau orale nu s-au observat modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai didanozinei la pacientii hemofilici cu cresteri persistente, cronice ale valorilor enzimelor hepatice (n=5), care pot indica insuficienta hepatica, la pacientii hemofilici cu valori normale sau cu cresteri mai putin grave ale valorilor enzimelor hepatice (n=8) si la pacientii non-hemofilici cu valori normale ale enzimelor hepatice. Nu se poate trage nici o concluzie privind metabolizarea didanozinei, care poate fi afectata la pacientii cu insuficienta hepatica grava. Copii". Absorbtie: Variabilitatea cantitatii de didanozina absorbita la copil este mai mare decât la adulti. Biodisponibilitatea absoluta a didanozinei administrate oral a fost de aproximativ 36% dupa prima doza si de 47% la starea de echilibru. Distributie: concentratia didanozinei în lichidul cefalorahidian a fost in medie de 46% din valoarea simultana a concentratiei plasmatice dupa administrarea intravenoasa a dozelor de 60 mg/m2 sau 90 mg/m2 sau dupa administrarea pe cale orala a unei doze echivalente de 120 mg/m2 sau 180 mg/m2. Concentratii masurabile de didanozina în lichidul cefalorahidian au fost detectabile timp de pana la 3,5 ore dupa administrarea dozei. Eliminare: valoarea medie a timpului de injumatatirii prin eliminare dupa administrarea inravenoasa a didanozinei este de aproximativ 0,8 ore. Clearance-ul renal reprezinta aproximativ 59% din clearance-ul total al organismului (315 ml/min si m2), indicand ca ambele cai de eliminare - renala si non-renala - sunt implicate. Cantitatea de didanozina din urina este de aproximativ 17% din doza administrata pe cale orala. Nu exista dovezi privind acumularea didanozinei dupa administrarea pe cale orala pe o perioada medie de 26 zile. Date preclinice de siguranta: doza minima letala în studiile de toxicitate acuta efectuate la soarece, sobolan si caine a fost de peste 2 000 mg/kg, echivalenta cu aproximativ de 300 de ori doza maxima recomandata la om. Studii de toxicitate dupa administrari repetate: studiile de toxicitate orala dupa administrari repetate au evidentiat toxicitate musculo-scheletica limitanta a dozei la rozatoare (nu insa si la caini) dupa administrare pe termen lung (peste 90 zile) de didanozina in doze de 1,2-12 ori mai mari decat doza recomandata la om. In plus, in studiile cu administrari repetate, s-au observat leucopenie la caine si sobolan, tulburari gastro-intestinale (scaun moale, diaree) la caine, la doze de aproximativ 5-14 ori mai mari decat doza maxima la om. Studii de carcinogenitate: in studiile de carcinogenitate, s-au observat modificari non-neoplazice, inclusiv miopatie musculo-scheletica, alterari hepatice si agravarea cardiomiopatiei spontane legate de varsta. Au fost efectuate studii de carcinogenitate pe toata durata vietii, la soarece si sobolan, cu administrarea didanozinei în hrana, timp de 22, respectiv 24 luni. Nu s-au observat neoplasme legate de medicament la grupurile de soareci tratate cu didanozina pe perioada de administrare sau la sfarsitul acesteia. La sobolani s-au observat incidente semnificativ crescute statistic ale tumorilor celulare granuloase la femele care au primit doza maxima, fibrosarcoamelor subcutanate si sarcoamelor histiocitare la masculii care au primit doza maxima si hemangioamelor la masculii care au primit doza maxima si intermediara de didanozina. Relatia cu medicamentul si importanta clinica a acestor date statistice nu au fost clare. Studii de genotoxicitate: rezultatele studiilor de genotoxicitate sugereaza ca didanozina nu este mutagena la doze semnificative biologic si farmacologic. In vitro", la concentratii semnificativ crescute, efectele genotoxice ale didanozinei sunt similare ca amploare cu cele constatate la nucleozidele ADN-ului natural. Studii privind efectele asupra reproducerii: la sobolan, didanozina nu a afectat capacitatea de reproducere a masculilor si femelelor ca urmare a tratamentului efectuat inainte si in perioadele de imperechere, gestatie si alaptare, la doze de didanozina de pana la 1 000 mg/kg si zi. Intr-un studiu privind efectele asupra reproducerii efectuat în perioadele peri- si postnatala la sobolan, didanozina nu a provocat efecte toxice.

Contraindicatii - Videx, comprimate masticabile
Hipersensibilitate la didanozina sau la oricare dintre excipientii medicamentului.

Masuri de precautie - Videx, comprimate masticabile
Pancreatita": este cunoscuta drept o complicatie severa a pacientilor infectati cu HIV. De asemenea, ea a fost asociata ÂÂ